Maria Cristina Marzola<\/p>\n\n\n\n
Sulla gazzetta ufficiale dell\u2019Unione europea del 27 maggio 2014 \u00e8 stato pubblicato il Regolamento
in tema di sperimentazione clinica di medicinali per uso umano (Regolamento UE n. 536\/2014) (1),
che sostituisce la direttiva 2001\/20\/CE (2). La sua applicazione \u00e8 ancora attesa (prevista per il
2022), in quanto subordinata all\u2019attivazione di un portale unico UE europeo cui presentare le
richieste. Lo scopo del nuovo regolamento \u00e8 stato quello di colmare una serie di carenze
normative, tramite la creazione di un quadro uniforme per l\u2019autorizzazione degli studi clinici da
parte di tutti gli stati membri. Se da un lato, infatti, la direttiva 2001\/20 aveva introdotto dei
miglioramenti in tema di sicurezza e di validit\u00e0 etica delle sperimentazioni cliniche, dall\u2019altra ha
visto un incremento dei costi, degli obblighi amministrativi e del tempo medio d\u2019attesa, con una
riduzione delle domande di sperimentazione del 25% dal 2007 al 2011. I radiofarmaci utilizzati in
Medicina Nucleare a scopo diagnostico e terapeutico sono considerati farmaci a tutti gli effetti e
sono di conseguenza dipendenti dalla legislazione che norma questi ultimi, compresa quella
relativa alla sperimentazione
Il Regolamento 536\/2014 ha apportato modifiche sia generali che pi\u00f9 specifiche nel contesto della
sperimentazione con radiofarmaci.
Le modifiche generali sostanziali sono sostanzialmente rappresentate dalle seguenti:
\uf0b7 Si tratta di un regolamento (e non pi\u00f9 di una direttiva), quindi di una procedura \u201cself-
executing\u201d, per la quale non \u00e8 previsto nessun atto di recepimento od attuazione nazionale
(pur se non sar\u00e0 possibile evitare del tutto l\u2019intervento locale, per non venire in contrasto
netto con le normative nazionali)
\uf0b7 Prevede un portale unico UE, gestito dalla Commissione Europea, per la presentazione delle
domande di sperimentazione, che consentir\u00e0 la gestione centralizzata, evitando i
\u201cdoppioni\u201d e le richieste sovrapponibili.
\uf0b7 Prevede una cospicua riduzione dei tempi di autorizzazione, riconoscendo un \u201cpromotore\u201d
della sperimentazione, che presenta il dossier e identifica un \u201cReporting Member State\u2019 che
valuter\u00e0 la proposta e ne autorizzer\u00e0 di fatto l\u2019esecuzione o meno entro 45 giorni.
\uf0b7 Richiede una centralizzazione della revisione etica degli studi, per cui ogni stato membro,
per partecipare alle sperimentazioni, deve allineare la tempistica e le procedure per la
valutazione dei Comitati Etici.
\uf0b7 \u00c8 prevista la possibilit\u00e0 di co-sponsorizzazione di un progetto di studio da parte di un
promotore che pu\u00f2 delegare in parte o \u201cin toto\u201d i suoi compiti a una persona fisica, a una
societ\u00e0, a un\u2019istituzione o a un organismo.
\uf0b7 Consente una maggiore trasparenza sullo svolgimento degli studi, dalla loro autorizzazione
fino ai risultati, con pubblicazione anche di una sintesi di questi ultimi in linguaggio
semplice, per consultazione dal pubblico.
\uf0b7 Introduce il concetto di \u201csperimentazione a basso livello d\u2019intervento\u201d, che consente una
valutazione pi\u00f9 rapida e termini assicurativi pi\u00f9 agevoli e meno onerosi per procedure
sperimentali che prevedano solo un minimo rischio aggiuntivo rispetto a quando il farmaco sia usato nelle indicazioni d\u2019uso autorizzate, o in conformit\u00e0 con l\u2019autorizzazione all\u2019immissione in commercio (AIC), o sulla base di robusta evidenza scientifica pubblicata.<\/p>\n\n\n\n
Pur rientrando nel grande gruppo dei \u201cfarmaci\u201d, i radiofamaci mostrano alcune innegabili
peculiarit\u00e0, di cui bisogna tener conto e che riguardano in particolare la loro la natura radioattiva
(per cui sono assoggettati anche alla normativa sulla radioprotezione, Decreto Legislativo
101\/2020, recentemente emanato come attuazione di Euratom 2013), la loro la validit\u00e0 \u201climitata\u201d
nel tempo, legata all\u2019emivita del loro radionuclide, il tipo di attivit\u00e0 che essi esplicano, poich\u00e9 di
fatto il \u201cprincipio attivo\u201d \u00e8 la radiazione stessa, e le quantit\u00e0 somministrate, decisamente molto
piccole. Questo ha richiesto, nel tempo, la definizione di specifiche regole sia per caratterizzare
l\u2019ambiente di preparazione dei radiofarmaci stessi in strutture sanitarie (Radiofarmacia), sia per
assicurare la qualit\u00e0 delle preparazioni. A livello europeo esistono norme comunitarie di buona
fabbricazione dei radiofarmaci (Good Manufacturing Practices, GMP), caratterizzate da
un\u2019estrema complessit\u00e0, poich\u00e9 richiedono come responsabile del processo produttivo una
\u201cqualified person\u201d certificata, personale con elevata competenza e con distinzione per ogni lotto
fra gli addetti alla produzione e al controllo di qualit\u00e0, particolari requisiti strutturali, nonch\u00e9 un
complesso sistema di tracciabilit\u00e0, documentazione ed etichettatura. Nell\u2019agosto del 2009 sono
entrate in vigore in Italia (dopo pubblicazione su Gazzetta ufficiale del 2005) (3) le Norme di Buona
Preparazione dei Radiofarmaci in Medicina Nucleare (NBP-MN), le quali sostanzialmente si basano
sugli stessi principi di qualit\u00e0 delle GMP in termini di assicurazione della qualit\u00e0 ma con modalit\u00e0
operative e richieste strutturali un po’ meno impegnative e sistema burocratico meno pesante,
quindi pi\u00f9 facilmente implementabili, specie in ambito ospedaliero.
Nel contesto legislativo che precedeva il regolamento 536, secondo l\u2019articolo 13 della direttiva
2001\/20 sia le sperimentazioni \u201cprofit\u201d che \u201cno profit\u201d con radiofarmaci richiedevano
l\u2019applicazione di GMP ed erano dipendenti da autorizzazione dell\u2019autorit\u00e0 competente (AIFA). Con
l\u2019art. 16 del dl.vo 200\/2007 (4), il legislatore italiano ha tuttavia, concesso (in deroga al DLg
2001\/20), nel contesto di strutture ospedaliere pubbliche od equiparate ed istituti di ricerca e solo
per sperimentazioni \u201cno profit\u201d e per prodotti utilizzati nella struttura di produzione e in quelle
partecipanti allo stesso trial multicentrico, la preparazione di radiofarmaci sperimentali senza
necessit\u00e0 di GMP, operando cio\u00e8 secondo le norme vigenti per la preparazione dei radiofarmaci
sperimentali, quindi, di fatto, tramite le NBP.
La 536\/2014 rappresenta il primo riferimento normativo europeo in cui viene riconosciuta la
particolare natura dei radiofarmaci e in cui, almeno in parte, le disposizioni per essi divengono
peculiari. Il nuovo regolamento richiede, infatti, la necessit\u00e0 di autorizzazione e di produzione in
GMP (con tutti gli oneri che questo comporta) per la fabbricazione dei medicinali sperimentali, ma
prevede una deroga per alcune categorie, fra cui proprio i Radiofarmaci, per i quali \u00e8 quindi
concessa l\u2019applicazione delle normative dello stato membri interessato (in Italia, le NBP) La
deroga non viene per\u00f2 concessa per tutti i radiofarmaci ovunque prodotti, ma soltanto per quelli
che verranno utilizzati a scopo \u201cdiagnostico\u201d (e non a quelli che saranno invece usati a scopo
terapeutico), solo se prodotti in strutture ospedaliere o similari dotate di radiofarmacia che
produca in NBP, senza scopo di lucro, e siano utilizzati nella struttura di produzione o in strutture
ospedaliere o centri clinici o di ricerca che rientrino nel medesimo trial clinico, alle quali devono
essere fornite gratuitamente (Art. 61, Art. 63). La stessa deroga \u00e8 prevista per le etichettature dei <\/p>\n\n\n\n
prodotti, nelle quali gli Art. 67 e 68 prevedono delle semplificazioni per i radiofarmaci sperimentali
rispetto agli altri (per il quali risultano assai complesse).
L\u2019attuazione del nuovo regolamento apre sicuramente uno scenario innovativo nella
sperimentazione con radiofarmaci, rappresentando un\u2019opportunit\u00e0 da sfruttare, senza, tuttavia,
rispondere a tutti gli unmet clinical needs, da cui la necessit\u00e0 di individuare una serie di criticit\u00e0 su
cui gli stakeholders possano intervenire. Indubbiamente la deroga da GMP e la possibilit\u00e0 di
produrre radiofarmaci diagnostici in NBP nelle radiofarmacie ospedaliere e di consentirne la
fornitura gratuita a tutti i partecipanti dello studio rappresenta un vantaggio per gli studi \u201cno
profit\u201d. Teniamo comunque conto che questo non vale per i radiofarmaci ad uso terapeutico (che
stanno assumendo invece un\u2019importanza sempre maggiore in ambito medico nucleare, grazie alle
tecniche di teragnostica e alla possibilit\u00e0 attuale di eseguire un maggior numero di terapie
radiometaboliche senza necessit\u00e0 del ricovero protetto), per i quali viene mantenuto l\u2019obbligo delle
GMP, e che implementare le GMP in ambito ospedaliero \u00e8 molto complesso e dispendioso, in
termini di dispositivi e personale. Un importante vantaggio \u00e8 anche rappresentato dallo
snellimento delle procedure secondo il concetto di \u201cbasso livello d\u2019intervento\u201d, poich\u00e8 svariate
sperimentazioni in campo medico-nucleare potrebbero verosimilmente rientrare in questo gruppo.
Certamente, non \u00e8 chiaro il ruolo delle industrie (che non rientrano fra le categorie che possano
sviluppare radiofarmaci sperimentali senza GMP, nemmeno di tipo diagnostico); si pu\u00f2
probabilmente prevedere lo sviluppo di possibilit\u00e0 di intervento commissionando uno studio
clinico ad una struttura sanitaria, o co-sponsorizzandolo. Particolare importanza avr\u00e0 inoltre, nel
contesto italiano, il problema della centralizzazione dei comitati etici, che in Italia sono
attualmente 90; i decreti attuativi della legge Lorenzin 2018 (5), che avrebbero dovuto ridurli a 40,
non sono ancora entrati in vigore, e vi \u00e8 dunque un rischio di incompatibilit\u00e0, all\u2019entrata in vigore
della 536.
In questo contesto, sar\u00e0 mandatorio un\u2019ulteriore intensificazione della collaborazione del medico
nucleare con altre figure professionali (radiochimici, radiofarmacisti). Un ruolo essenziale sar\u00e0,
inoltre, verosimilmente giocato dalle Societ\u00e0 scientifiche, nel favorire l\u2019interdisciplinariet\u00e0 e in
termini di interlocuzione con le istituzioni (AIFA, Ministero della Salute) e con le industrie
(favorendo l\u2019instaurarsi di relazioni, anche contrattuali con le strutture sanitarie), nonch\u00e9 di
promozione\/organizzazione di trials clinici, anche co-sponsorizzati e anche con un unico Promotore
e pi\u00f9 protagonisti, definendo la partecipazione di questi ultimi attraverso rigidi standard
metodologici.
Bibliografia:
1) Regolamento (UE) n. 536\/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014,
sulla sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano e che abroga la direttiva
2001\/20\/CE. Gazzetta Ufficiale dell\u2019Unione europea, L.158, del 27 maggio 2014.
2) Direttiva 2001\/20\/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4 aprile 2001,
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed
amministrative degli stati membri relative all\u2019applicazione della buona pratica clinica
nell\u2019esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico\u201d, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale n. 184 del 9 agosto 2003 \u2013 Supplemento ordinario n. 130.<\/p>\n\n\n\n
3) DECRETO 30 marzo 2005 Approvazione e pubblicazione del I supplemento alla XI edizione
della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana. (GU Serie Generale n.168 del 21-07-
2005)
4) Decreto LEGISLATIVO 6 novembre 2007 n. 200: Attuazione della direttiva 2005\/28\/CE
recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in
fase di sperimentazione a uso umano, nonch\u00e8 requisiti per l’autorizzazione alla
fabbricazione o importazione di tali medicinali. (GU Serie Generale n.261 del 09-11-2007 –
Suppl. Ordinario n. 228)
5) LEGGE 11 gennaio 2018, n. 3: Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di
medicinali nonch\u00e8 disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza
sanitaria del Ministero della salute. (GU Serie Generale n.25 del 31-01-2018)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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